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李金恒课题组Angew:电化学促进的烯烃1,2-二芳基化反应(双重C-H功能化),中国塑料网,vlevle.com
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李金恒课题组Angew:电化学促进的烯烃1,2-二芳基化反应(双重C-H功能化)
2020年11月02日    阅读量:     新闻来源:中国塑料网 vlevle.com  |  投稿

近日,李金恒教授(湖南大学、南昌航空大学)课题组在Angew发表论文,报道了电化学条件下,通过双重C-H功能化,实现烯烃与富电子芳烃的1,2-二芳基化。同时,使用石墨棒阴极代替铂板阴极,可实现脱氢[2+2+2]环加成反应,从而形成复杂的11,12-二氢吲哚[2,3-a]咔唑化合物。此外,机理研究表明,反应的关键之处在于芳基自由基阳离子中间体与碱去质子化后,将芳烃转化为芳基sp2-杂化的碳中心自由基中国塑料网vlevle.com。文章链接DOI:10.1002/anie.202011657

李金恒课题组Angew:电化学促进的烯烃1,2-二芳基化反应(双重C-H功能化) 中国塑料网,vlevle.com

聚芳基化合物广泛存在于天然产物、药物和功能材料中。烯烃二芳基化反应,可在单个反应操作中同时在C=C键上引入两个芳基,形成复杂的聚芳基官能团化产物。而典型的二芳基化反应,依赖于传统的过渡金属催化的交叉偶联策略,该策略使用芳基亲电子试剂(如有机卤化物和拟卤化物)与烯烃进行Heck型偶联,然后被芳基亲核试剂(如有机金属化合物)终止。然而,此类方法存在一定的局限性(如贵金属的使用、芳基亲电试剂和亲核试剂的预功能化等),为了解决上述局限性,已报道涉及芳基C(sp2)-H官能团化实现烯烃双官能团化的优雅方法,如过渡金属催化的芳基C(sp2)-H活化以及芳基C(sp2)-H氧化亲核功能化作为终止步骤。据文献查阅,仅有一例在酸性(AcOH)条件下使用Pd(OCOCF3)2为催化剂和苯醌(BQ)为氧化剂,通过双芳基C(sp2)-H官能团化的烯烃与呋喃的氧化偕二芳基化反应,涉及两次C-H活化、烯烃插入、呋喃环和氢原子的迁移以及还原消除的串联反应。尽管该反应具有高度原子和步骤经济性,但对混合的1,1-和2,2-二呋喃化的选择性,以及贵金属催化剂和氧化剂使用,显示出明显的缺点。Bunel/雷爱文课题组和Bao课题组,使用FeCl3/DDQ或Fe(OTf)3/MeCO3t-Bu体系,实现了两个分子三甲氧基苯与苯乙烯衍生物的反应,生成三芳基烷烃(Scheme 1a-i)。该反应表明,Fe催化二芳基化策略可能是通过单电子氧化剂从三甲氧基苯生成芳基碳中心的自由基引发。此外,富电子的芳烃(如吲哚、吡咯、O-/N-取代的芳烃)亲核试剂,可通过C(sp2)-H官能团化实现自由基介导的烯烃双官能团化。然而,由于存在高的键解离能,通过C(sp2)-H键直接均裂生成芳基sp2-杂化碳中心自由基从而引发烯烃的双官能团化,仍然是一项极具挑战的课题。


近年来,以吲哚自由基阳离子中间体为中心,通过氧化或电化学策略实现吲哚的2,3-二官能团化,已成为合成复杂分子的有效手段(Scheme 1a-ii up)。此外,自由基阳离子中间体可通过碱转化为相应的自由基中间体。作者设想,在碱性条件下,富电子的芳烃(如吲哚)可能会通过自由基阳离子中间体的生成以及去质子串联反应过程生成芳基sp2-杂化碳中心自由基(Scheme 1a-ii down) 。


在此,李金恒教授课题组报道了一种新型钴催化烯烃与芳烃(如吲哚、吡咯、O-/N-取代的芳烃)的三组分电化学1,2-二芳基化反应。同时,通过阳极氧化,可直接有效的进行双芳基C(sp2)-H键官能团化(Scheme 1b left)。若将石墨棒阴极代替铂板阴极,可将化学选择性转变为脱氢[2+2+2]环加成反应,从而构建复杂的11,12-二氢吲哚并[2,3-a]咔唑。此外,该方法具有广泛的底物范围、出色的官能团耐受性、良好的化学选择性等优点。

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首先,作者以1-甲氧基-4-乙烯基苯1a与1-甲基-1H-吲哚2a作为模型底物,进行了大量的条件筛选(Table 1)。结果表明,在具有石墨棒阳极和铂板阴极的无隔膜电解槽中保持恒定的电流(10 mA),并使用10 mol%CoCl2为催化剂,NaOTf/nBu4NI为混合电解质,能以93%的收率获得所需的产物3aaa(entry 1)。

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获得最佳反应条件之后,作者对富电子芳烃2进行了扩展(Table 2)。当吲哚的氮原子上无取代或者含有Et、Bn时,可获得相应的产物3abb-3add。喹啉底物也可成功的转化为3aee。苯环上含有Me,CO2Me,MeO,BnO和CN取代基的吲哚,均以良好的收率获得产物3aff-3all。值得注意的是,带有吸电子基团的底物更具反应性。在2-位具有Me基团的吲哚2m,也成功转化为产物3mm。同时,吡咯化合物(3ann-aoo),且强富电子的芳烃(3app-aqq),均为合适的底物。若以两种不同的吲哚与烯烃1a进行反应,分别以高收率获得了混合产物3aad/3ada,3aag/3aga和3aal /3ala,可能与形成相应的碳阳离子自由基中间体的难易程度有关。值得注意的是,将吲哚2a和三甲氧基苯2p与烯烃1a反应,仅获得所需产物3aap。


接着,作者对烯烃进行了扩展(Table 2)。各种末端芳基烯烃均可相容,从而获得相应的产物3baa-3raa,但不适用于脂族烯烃(3saa-3taa)。同时,电子效应和位阻都影响反应性,富电子或位阻小的芳基烯烃的反应能性更高。值得注意的是,该反应成功的对雌酮和维生素E衍生物进行了修饰,从而获得产物3oaa和3qaa,进一步证明了反应的实用性。此外,偕二取代的烯烃也是合适的底物(3uaa-vaa),而使用1v为底物时,获得60%收率的产物3vaa以及24%收率的开环副产物4va。


在无隔膜的电解槽中使用石墨棒阳极和石墨棒阴极,则进行脱氢[2+2+2]环加成反应,同时通过优化,使用MeCN和CH2Cl2的混合溶剂可提高收率。当吲哚的氮上取代为Me、Et或iPr时,可获得产物4aaa-4abb,4arr。喹啉底物同样取得较好的结果(4aee)。邻位取代的吲哚是可行的底物(4aff-agg),且吸电子酯基比给电子Me基的底物更具反应性。同时,二取代(4laa-4naa,4wgg),O-杂环稠合(4maa-4naa)的芳基烯烃均为合适的底物。


为了进一步了解反应的机理,作者进行了相关的对照试验(Scheme 2)。首先,在标准条件下,1a与2s未发生反应(eq-1),而1a与2t的反应则生成二芳基化产物3att(eq-2)。表明直接生成吲哚基碳中心自由基不能实现吲哚的第一步转化。但是, 1v(一种常用的自由基捕获剂)可以提供开环产物4va(Table 2)。因此,上述这些结果表明二芳基化反应可通过形成吲哚基碳中心自由基来引发。若在反应体系中加入一当量的TEMPO,则生成6aa,表明2a可能在阳极直接氧化成自由基阳离子中间体(eq-3)。此外,在对碘离子的作用研究表明,单独的碘离子或元素碘对反应几乎没有影响,但主要的碘化季铵盐在改善反应中起关键作用(eq-4a),恒定电位效应也支持这一点(eq-4b)。对于2u,使用TBAI或TBAPF作为电解质均未发生反应(eq-5)。2a和2v之间的交叉二芳基化表明,吲哚2v不是进行反应的合适底物(eq-6)。这些结果表明,二芳基化过程不包括碘化物的氧化。


因此,作者提出了一种可能的反应机理(Scheme 3)。首先,吲哚2a的阳极氧化形成吲哚自由基阳离子中间体A,该中间体将在碱性NaOTf/nBu4NI的混合电解质下依次进行去质子化反应,形成吲哚基碳中心自由基B。紧接着,与配合物C进行自由基加成生成烷基自由基中间体D,经阳极单电子氧化剂形成烷基阳离子中间体E。随后,另一分子吲哚2a与中间体E进行分子间的亲电烷基化形成吲哚基阳离子中间体F,在铂板阴极存在下,去质子化从而形成所需的二芳基化产物3。


值得注意的是,使用石墨棒作为阳极和阴极时(较低的电氧化还原电势,导致电子转移较慢),中间体F进行分子内亲电烷基化得到中间体G。此外,使用石墨棒阴极时,质子还原的超电势增加,使得难以通过去质子化从中间体F形成产物3。最后,连续的阳极单电子氧化和去质子化,从而形成脱氢的[2+2+2]环加成产物4。


总结:李金恒教授课题组通过直接两次芳基C(sp2)-H官能团化,首次实现了富电子芳烃与烯烃二芳基化反应,从而合成聚芳基官能团化合物。通过CoCl2促进剂和电化学的结合,该方法能够从芳烃生成芳基自由基阳离子中间体,用碱去质子化以形成芳基sp2-杂化碳中心自由基,经C=C上的自由基加成和亲电烷基化串联反应,形成两个C(sp3)-C(sp2)键。同时,该反应条件温和、无需使用氧化剂、底物范围广泛、官能团耐受性良好、化学选择性可控。此外,只需使用石墨棒阴极代替铂板阴极,即可实现烯烃与吲哚的脱氢[2+2+2]环加成反应。


标签:高端访谈化工应用技术中心聚合物塑料
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